Science：破解癌症免疫治疗耐药之谜，新靶点FMRP浮出水面！
免疫疗法是一种前沿癌症疗法，其通过改变患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。尽管成功率很高，但免疫疗法还是一再遇到一个顽固障碍，即肿瘤免疫逃逸，导致耐药性。
科学家们正在努力探索攻克这一难题。近期，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）等机构的研究人员发现，一种名为脆性X染色体智力迟滞蛋白（FMRP）的蛋白质在帮助肿瘤逃避免疫系统攻击方面起着关键作用。通常，FMRP参与调节神经元中的蛋白质翻译和mRNA的稳定性，但这项研究证明它在多种癌症中表达上调。相关成果于11月18日发表在Science杂志上。这项发现也使EPFL孵化出了Opna Bio，其员工也参与了该研究。
为什么研究FMRP？动机来自先前的研究。有研究表明，如果FMRP不能在发育中的神经元中表达，则可能会导致认知缺陷，这也是为什么该蛋白命名涉及“智力迟滞”。然而，又有研究揭示自然过表达FMRP的癌细胞具有侵袭性和转移性。
鉴于此，研究人员探索了FMRP在人类肿瘤中的表达，进一步评估了其在小鼠癌症模型中的促肿瘤功能，并评估了其与癌症患者预后的关系。
首先，他们对人类肿瘤组织进行了FMRP免疫染色。结果显示，大多数肿瘤（包括胰腺导管腺癌 、结肠癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌等）检测呈阳性，而相应的正常组织则没有。这表明FMRP在癌细胞中特异性且高度表达。
接下来，研究的主要部分开始了，即确定FMRP在这些肿瘤中的功能意义，肿瘤表达这种蛋白有什么作用？
为了探索这一点，研究人员开发了一系列FMRP敲除癌细胞。具体而言，他们使用CRISPR-Cas9基因编辑敲除了FMR1基因，该基因在源自小鼠胰腺、结肠、乳腺和皮肤黑素细胞的癌细胞中产生FMRP。然后，将FMRP敲除的癌细胞与野生型（仍具有FMR1基因并因此表达FMRP蛋白）癌细胞进行比较。体外实验显示，FMRP敲除的癌细胞迁移能力受损。
为了探究 FMRP敲除对体内肿瘤表型的功能影响，研究人员在小鼠身上进行了测试。免疫缺陷的小鼠接受FMRP敲除癌细胞和野生型癌细胞后，显示出相似的存活率。而在免疫功能正常的小鼠中，接受 FMRP敲除癌细胞的小鼠肿瘤生长更慢，存活时间更长。这表明FMRP本身并不参与刺激肿瘤生长，而是与适应性免疫系统有关。
观察结果进一步证实了这一点，即野生型肿瘤所含的浸润性T淋巴细胞非常少，而FMRP敲除型肿瘤高度炎症化。此外，耗尽FMRP敲除肿瘤中的T细胞会导致它们开始更快地生长，并降低小鼠的存活率。这意味着FMRP在某种程度上参与了肿瘤免疫逃逸。
研究人员继续对FMRP敲除和野生型肿瘤进行分子遗传学分析。这揭示了整个基因组中基因转录的显著差异，表明FMRP与多个基因相互作用。此外，两种肿瘤在癌细胞、巨噬细胞和T细胞的丰度上表现出显著差异，进一步表明FMRP在调节免疫系统成分中的作用。
研究还发现，表达FMRP的肿瘤会产生IL-33，这是一种诱导调节性T细胞（Treg）产生的蛋白质，而Treg可以抑制免疫反应。它们还产生蛋白质S，一种已知可促进肿瘤生长的糖蛋白。最后，肿瘤产生外泌体，触发一种通常有助于伤口愈合和组织修复的巨噬细胞（M2型）的产生。这3个因素都具有免疫抑制性，有助于肿瘤抵抗T淋巴细胞攻击。
相反，FMRP敲除肿瘤细胞实际上下调了所有3种因子（IL-33、蛋白S和外泌体），同时上调了一种不同的趋化因子CCL7，这有助于招募和激活T细胞。这一过程通过诱导免疫刺激巨噬细胞（M1型）而得到进一步的帮助。这些细胞产生其他3种促炎蛋白，它们与CCL7一起招募T细胞。
基于上述研究，FMRP水平是否可在临床上用于评估接受免疫治疗的患者的预后呢？与直觉相反，FMR1基因的mRNA和FMRP蛋白水平都不足以预测癌症患者的预后。
对此，研究人员转换思路：在细胞中，FMRP通过直接结合mRNA来上下调节mRNA的稳定性。这意味着FMRP可能会改变转录组数据集中的RNA水平，这些数据集可以被收集来定义“基因签名”，以帮助跟踪其功能活动。
基于这一事实，研究人员可以通过156个基因网络追踪FMRP的癌症调节活性的基因特征。FMRP癌症网络活性特征被证明是多种癌症患者生存率低的预测，与FMRP的免疫抑制作用一致，在一些患者中，它与不良免疫治疗反应有关。FMRP调节肿瘤微环境中的基因和细胞网络，所有这些都有助于肿瘤逃避免疫系统的攻击。
这项研究的通讯作者Douglas Hanahan表示：“几十年来，我一直在研究实体瘤的复杂细胞组成，对这项新发现我感到惊讶。FMRP，一种选择性的神经元调节蛋白，却能够协调形成一种多方面的肿瘤保护屏障，为其抵抗免疫系统的攻击，从而限制免疫疗法的益处。”总之，这项工作发现了一种先前未被认识到的肿瘤逃避免疫攻击的机制，证明FMRP是一种新的有潜力的癌症治疗靶点，值得进一步开发。
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